BNP的心血管作用

       BNP同ANP均是腎素血管緊張素-醛固酮係統（RAAS）的天然拮抗劑 ，亦抵製後葉加壓素及交感神經的保鈉保水 、升高血壓作用 。BNP同ANP一起參與了血壓 、血容量以及水鹽平衡的調節 ，提高腎小球濾過率 ，利鈉利尿 ，擴張血管 ，降低體循環血管阻力及血漿容量 ，這些均起到維護心功能作用 。BNP又不同於ANP ，ANP主要在心房合成 ，在心房負荷過重或擴張時分泌增加 ，血漿濃度升高 ，主要反映肺血管壓力的變化 ，其他一些激素如抗利尿激素 、兒茶酚胺類物質可直接刺激ANP分泌 ，因ANP前體儲存於分泌顆粒中 ，分泌時分解為ANP ，其快速調節主要在激素分泌量多少上進行 ；而BNP主要在心室合成 ，在心室負荷過重或擴張時增加 ；因此反映心室功能改變更敏感 、更具特異性 ，因BNP前體並不儲存於分泌顆粒 ，BNP的合成與分泌的快速調節在基因表達水平上進行 。

       BNP對心功能的診斷價值

       心衰是多種疾病的終末階段 ，心衰可分急性心衰（AHF）和慢性心衰（CHF） ，CHF根據紐約心髒病協會（NYHA）心功能分級分成Ⅰ 、Ⅱ 、Ⅲ 、Ⅳ級 。Ⅰ級心功能實際上無臨床心衰症狀 ，可稱為左室功能不良（LVD） 。慢性心衰急性失代償時症狀與急性心衰相似 。臨床診斷心衰的可靠性很差 ，特別是初級保健機構 。心超聲是診斷心功能不全最有用可靠的非創傷的方法 。在英國被懷疑為新的心衰病例每年有12萬人 。很難對如此大量患者都進行心超聲診斷 。基於BNP與心功能的密切關係 ，許多研究人員做了大量的工作以探討它的臨床應用 。在CHF的病理生理改變及診斷中 ，BNP的重要性得到肯定 。Mukoyama等報道CHF患者血漿BNP濃度較正常升高 ，且與心衰嚴重程度呈正比 ，比較正常組和CHF組之間的心髒及血漿BNP水平 ，發現正常人心室BNP含量為心房的7.2% ，整個心髒的30% ，CHF患者則分別上升為22% 、52% ，正常人血漿BNP濃度約0.9±0.07fmol/ml ，BNP/ANP值約0.16±0.02 ，而不同程度CHF患者（NYHA分級Ⅰ~Ⅳ）的BNP濃度 ：Ⅰ級約為14.3±1.8fmol/ml ；Ⅱ級約68.9±37.9fmol/ml ；Ⅲ級約155.4±39.1fmol/ml; Ⅳ級約267.3±79.9fmol/ml 。且在Ⅲ和Ⅳ級患者中血漿BNP/ANP值分別為1.44 、1.72 ，BNP較正常增加200~300倍 ，而ANP隻有20~30倍 ，由此認為CHF患者心室合成和分泌BNP增加是導致血漿BNP升高的部分原因，且隨心衰嚴重程度增加 。Selvais等認為BNP在診斷CHF及其嚴重度時優於ANP ，他們將正常人 、具有正常左室射血分數（LVEF）的冠心病患者 、不同程度CHF患者的ANP 、BNP濃度進行比較 ，發現重度心衰（NYHAⅢ~Ⅳ級）BNP濃度（205±143pg/ml）明顯高於輕度心衰（NYHA~Ⅱ）濃度（51±28pg/ml）(p<0.001) ，BNP區別CHF與正常人及LVEF正常的冠心病患者的能力優於ANP（p<0.01）,而且BNP濃度與LVEF的相關性優於ANP（rBNP=-0.59 ，rANP=-0.30 ，p<0.05），在判定CHF程度時又強於LVEF（p<0.05） ，認為BNP可用於對門診心血管病人進行診斷 。

       目前關於BNP的臨床研究主要集中在左室功能障礙（LVD）方麵 ，這裏的左室功能指收縮功能 。無論正常人還是LVD患者 ，BNP均主要由左室心肌細胞合成分泌 ，進入小靜脈回流至室間隔靜脈通過冠狀竇進入循環 ，其分泌主要由左室壁張力進行調節 ，LVD的嚴重程度與其分泌正相關 ，外周血BNP水平可反映心室分泌率及LVD程度 。

       目前中 、重度LVD依據臨床檢查較容易診斷 ，而輕度LVD（NYHA分級Ⅰ級）卻很難做到 ，但對LVD的確診很重要 ，尤其對哪些心肌梗死後恢複正常的患者 ，靜息狀態下或運動後3分鍾測量血漿BNP 、ANP等肽類激素及cGMP濃度均高於正常對照組 ，但隻有BNP具有顯著統計學意義 ，且通過ROC曲線分析 ，發現BNP在靜息及運動後曲線下麵積分別為0.70 、0.75 ，對正常與LVD地鑒別能力明顯優於ANP及cGMP等，是利鈉肽係統對LVD的最佳標記物 。黃彥生等報道將BNP和N-ANP聯合檢測更適於診斷LVD ，他們通過放射性核素門控心血池顯像篩選LVD及CHF患者 ，並選取心功能正常的健康人作對照 ，結果LVD組的血漿BNP（98.72±48.96ng/L）和N-ANP（1382.25±549.51ng/L）水平顯著高於對照組（分別為39.06±18.20ng/L 和422.06±255.38ng/L ，p<0.05和p>0.001） ，卻顯著低於CHF組（分別為150.90±83.66ng/L和4020.43±2090.95ng/L ，p<0.05和p>0.001） ；血漿BNP>75.00ng/L時 ，診斷LVD的敏感性為91% ，特異性為94% ；血漿N-ANP >923.00ng/L時 ，診斷LVD的敏感性為75% ，特異性為94% ，認為BNP和N-ANP可用來診斷LVD ，以BNP>75.00ng/L且N-ANP>923.00ng/L為診斷指標樣適合 。

       越來越多的文獻支持在心肌梗死（MI）後測定BNP 。這不僅可識別有無左心收縮功能不全 ，而且在判斷左室重構和死亡危險方麵可能優於心超聲診斷 。在臨床實際工作中 ，BNP還有助於將心衰引起的氣喘和其它原因引起的氣喘區分開 。正常BNP幾乎可以除外左心功能不全引起的氣喘 。

       腦鈉肽 ，主要由心髒分泌的利尿鈉肽家族的一員 ，由32個氨基酸殘基組成的多肽 。因其首先在豬腦中發現 ，故名 。能調節血壓和血容量的自穩平衡 ，並有利尿作用 。

       腦鈉肽（Brain Natriuretic Peptide ,BNP）又稱B型利鈉肽（B-type Natriuretic Peptide） 、腦利鈉肽,是繼心鈉肽（ANP）後利鈉肽係統的又一成員 ，由於它首先是由日本學者Sudoh等於1988年從豬腦分離出來因而得名 ，實際上它主要來源於心室 。BNP具有重要的病理生理學意義 ，它可以促進排鈉 、排尿 ，具較強的舒張血管作用 ，可對抗腎素-血管緊張素-醛固酮係統（RAAS）的縮血管作用 ，同ANP一樣是人體抵禦容量負荷過重及高血壓的一個主要內分泌係統 。心功能障礙能夠極大地激活利鈉肽係統 ，心室負荷增加導致BNP釋放 。

       研究提示隨Lp-PLA2水平升高 ，冠心病和卒中風險增加 ，尤其是老年人和無症狀的動脈粥樣硬化疾病人群 。32項前瞻性研究包括79036患者的薈萃分析納入了無血管性疾病 、穩定性血管疾病和急性血管疾病30d的患者 ，結果顯示Lp-PLA2水平均與冠心病和血管性死亡呈線性對數相關 。校正常規危險因素後 ，Lp-PLA2水平對冠心病 、缺血性卒中 、血管性死亡 、非血管性死亡的風險比分別為1.11 (1.07~1.16) 、1.14 (1.02~1.27)  、1.13 (1.05~1.22) 、1.10 (1.03~1.18) 。

       1.無症狀高危人群 ：Lp-PLA2對不同性別預測冠心病的價值不同 。

       WOSCOPS 研究入選6000例血脂異常的男性 ，該研究的巢式病例對照分析顯示 ，校正已知心血管危險因素和其他炎症指標後 ，Lp-PLA2水平升高的患者發生心血管病事件的RR為1.18（95%CI 1.05~1.33） [8]  ，Lp-PLA2水平在最高四分位數的患者冠心病風險增加2倍 。單因素分析顯示CRP 、白細胞計數 、纖維蛋白原和Lp-PLA2水平均與心髒事件危險相關 ，但是CRP和白細胞計數僅在最高水平與事件相關 ，而各不同水平Lp-PLA2均與心髒事件相關 。但以女性為研究對象的WHS研究發現Lp-PLA2水平與LDL-C相關（R=0.51） ，接受雌激素替代治療者最低 。校正其他危險因素後 ，Lp-PLA2水平不能預測心血管事件（冠心病 、非致死性心肌梗死和卒中） ，但hs-CRP 水平與事件相關 。這可能與患者接受雌激素替代治療相關 。

       Lp-PLA2水平可預測健康中年人群冠心病的風險 。ARIC研究入選了12819例健康中年人 ，經過6年隨訪608例發生冠心病事件患者Lp-PLA2和CRP水平均高於對照組 ，Lp-PLA2最高四分數患者危險比為1.78[95%CI1.33~2.38] ，LDL-C水平較低患者（<3.38mmol/L）的Lp-PLA2和CRP水平均與冠心病事件相關 ，二者同時升高風險最高 。 

       Lp-PLA2是老年人冠心病風險的獨立預測因子 。Rancho Bernardo研究對無冠心病史的1077 名老年社區居民隨訪16 年 ，與最低四分位數相比 ，較高Lp-PLA2 水平預測冠心病風險的危險比分別為1.66 、1.80 和1.89（p 均< 0.05） 。校正CRP 與其它冠心病風險因素後仍然有意義 。

       由於Lp-PLA2主要與LDL結合 ，調脂藥物對Lp-PLA2影響最大 ，他汀類藥物能顯著降低Lp-PLA2血漿水平 。PRINCE研究 顯示氟伐他汀治療12周後 ，與安慰劑比較治療組Lp-PLA2含量下降22.1% ；Lp-PLA2含量變化與LDL-C水平變化呈中等程度正相關 。 [11] 而非諾貝特可提高HDL相關的Lp-PLA2 。他汀治療可影響Lp-PLA2的預測價值 。JUPITOR 研究發現在隨機治療前測定的Lp-PLA2水平與LDL-C水平中等程度相關 ，瑞舒伐他汀組Lp-PLA2水平分別下降33% ，LDL-C下降48.7% 。安慰劑組患者Lp-PLA2水平與心血管事件相關 ，而他汀治療組患者Lp-PLA2水平不能預測心血管病事件風險 。

       2. 穩定性冠心病:Lp-PLA2 水平可預測冠心病患者心血管事件複發風險 。

       PEACE研究入選了3766例穩定性冠心病患者 ，隨訪4.8年後 ，隨Lp-PLA2 水平升高 ，複合心血管病事件（心血管死亡 、心肌梗死 、冠狀動脈血運重建術 、心絞痛住院或卒中）發生率明顯升高 ；且Lp-PLA2水平是非致死性心血管病事件的獨立危險因素 。Brilakis等研究中504例接受冠狀動脈造影患者的Lp-PLA2水平與病變程度相關 [12]  ，且Lp-PLA2升高與心血管事件的高發生率相關 。Ludwigshafen危險和心血管健康研究顯示 ，2454例經冠狀動脈造影證實的冠心病患者的Lp-PLA2水平與LDL-C 、ApoB 水平和非HDL-C水平高度相關 ，而與hs-CRP和纖維蛋白原無關 。此外 ，Lp-PLA2水平與冠心病嚴重程度和病變支數相關 。在未經他汀治療患者中 ，Lp-PLA2水平與冠心病風險明確相關 。

       3.急性冠脈綜合征（ACS）

       動脈粥樣硬化斑塊破裂是導致急性血栓事件的主要機製 ，Lp-PLA2是導致斑塊易損性增加的重要原因 。對一組頸動脈內膜剝脫術患者研究顯示 ，發生心血管事件患者的頸動脈斑塊中Lp-PLA2水平較高 。朱雁洲等分析ACS 、穩定性冠心病及非冠心病者hs-CRP 、Lp-PLA2 和血管內超聲組織學特征 ，結果hs-CRP 和 Lp-PLA2 水平均與粥樣斑塊組織壞死的麵積大小呈正相關 。 [13] 支持Lp-PLA2 是易損斑塊的炎症標誌物 。

       ACS急性期患者Lp-PLA2水平與預後相關性研究結果並不一致 。PROVE-IT TIMI22研究亞組分析發現急性期後30d測定的Lp-PLA2是獨立於LDL和CRP的預後指標 。一項社區急性心肌梗死患者的研究提示急性期測定的Lp-PLA2與1年死亡率相關 ，提示Lp-PLA2可能不受急性炎症事件的影響 ，而是血管炎症的特異性指標 。

       但來自2項急性心肌梗死患者的前瞻性研究（FRISC Ⅱ和GUSTOⅣ）後續分析顯示 ，盡管ACS患者Lp-PLA2水平較健康對照組較高 ，但與已知的危險因素相關性較弱 ，且與ACS患者事件複發無關 。同樣 ，MIRACLE研究中ACS患者入選時基線測定的Lp-PLA2水平與主要終點事件無關。同時發現，阿托伐他汀明顯降低Lp-PLA2水平 ，可溶性PLA2與死亡相關 。

       NOMAS研究連續檢測心肌梗死前後Lp-PLA2水平變化 ，與hs-CRP上升的趨勢不同 ，Lp-PLA2水平在急性期後呈逐漸下降趨勢（每年5%） ，由梗死前的平均233 ng/ml下降至平均153.9 ng/ml ，Lp-PLA2含量受LDL-C水平的影響 。加拿大的一項研究觀察ACS急性期（48h）含量【（143.13±60.88）ng/ml】明顯高於恢複期（12周）【（88.74±39.12）ng/ml】 ，而穩定性冠心病【（121.72±31.11）ng/ml】也較ACS恢複期高 。

       綜上 ，ACS患者Lp-PLA2水平與心血管病事件相關性結果並非一致 ，可能與ACS事件後Lp-PLA2的動態變化有關 。其他原因還包括 ：人種不同導致Lp-PLA2基因多態性差異 ，測定時間窗不同 ，測定方法不同 ，不同研究的基線Lp-PLA2水平差別較大 。

       Lp-PLA2是磷脂酶超家族中的亞型之一 ，也被稱為是血小板活化因子乙酰水解酶 ，由血管內膜中的巨噬細胞 、T細胞和肥大細胞分泌 。動脈粥樣硬化斑塊中Lp-PLA2表達上調 ，並且在易損斑塊纖維帽的巨噬細胞中強表達 。Lp-PLA2可水解氧化 低密度脂蛋白ox-LDL中的氧化磷脂 ，生成脂類促炎物質 ，如溶血卵磷脂和氧化遊離脂肪酸 ，進而產生多種致動脈粥樣硬化作用 ，包括內皮細胞死亡和內皮功能異常 ，刺激粘附因子和細胞因子的產生 。這些物質可通過趨化炎症細胞進一步產生自我強化的循環 ，生成更多促炎物質 。

       釋放到血液循環中的Lp-PLA2主要與富含載脂蛋白（Apo）B的脂蛋白結合 ，低密度脂蛋白（LDL）占80% ，其餘與高密度脂蛋白（HDL） 、脂蛋白a[Lp（a）]和極低密度脂蛋白（VLDL）結合 。在動脈粥樣硬化性疾病患者中 ，Lp-PLA2水平與LDL亞組分水平呈正相關 。